I mange år har 25 forskarar frå 13 land diskutert korleis forskinga på korleis mors legemiddelbruk påverkar nevroutviklinga til barnet bør gjerast. Nevroutvikling er den biologiske modninga av sentralnervesystemet hjå barn og unge, og har mellom anna betydning for den motoriske og kognitive utviklinga til barnet.
Gruppa har vore sett saman av dei fremste forskarane i verda på området. To av deltakarane er professorar frå Universitetet i Oslo, Hedvig Nordeng frå Farmasøytisk institutt og Eivind Ystrøm frå Psykologisk institutt. Dei har over mange år samarbeida om å kartleggja korleis ei rekkje legemiddel tekne under svangerskapet påverkar barnets hjerne, blant anna via endringsmiljøet PharmaTox og konvergensmiljøet UiO:RealArt.
– Utfordringa med denne forskinga har vore sprikande oppfatningar av kva det er viktig å forska på, når og kva metodar me bør bruka. Det har ført til sprikande resultat som har vore vanskelege å tolka og samanlikna. Dermed vert råda rådane til gravide i praksis usikre, fortel Nordeng.
– Forskarar i akademia, behandlarar i klinikk, helsemyndigheiter som skal gje anbefalingar, farmasøytisk industri som utviklar nye legemiddel – alle treng solide datagrunnlag for å kunna ta evidensbaserte avgjerder. Men fordi det finst så mange ulike tilnærmingar blant forskarane, har det teke gruppa årevis med fysiske møte og spørjeundersøkingar og konsensusdiskusjonar for å koma i mål.
Men no ligg endeleg anbefalingane føre. Dei er 11 i talet, og til saman dekkjer dei seks område som Nordeng framhevar.
1. Når skal ein forska?
– Her gjev me kriteria for i kva tilfelle forsking bør utførast, seier Nordeng.
– Vi anbefalar at det skjer når det er biologisk plausibelt at legemiddelet kan påverka nevroutviklinga. Om verkestoffet kan passera frå morkaka til fosteret, og kryssa den såkalla blod-/hjernebarrieren i fosteret, vil det vera ein moglegheit for at den normale utvikling av barnets hjerne vert forstyrra. Då må vi òg kunna krevja legemiddelstudiar og oppfølging av barna.
– Dersom verkestoffet t.d. ikkje kan passera frå morkake til foster, og det heller ikkje finst andre biologiske indikasjonar på at det kan påverka hjerneutviklinga, kan det vanskeleg gjera skade heller. Då skal det vera unødvendig med meir forsking. å Vi må prioritera forskinga der biologien og farmasien tilseier at behovet er reelt.
2. Moglege skadeverknadar
– Forstyrringar i nevroutviklinga kan gje seg utslag på fleire ulike måtar. Redusert IQ, ADHD, autisme, motoriske forstyrringar, kjenslemessige avvik, åtferdsforstyrringar, psykologiske avvik, svekka læringsevne, og andre kliniske forstyrringar, seier Nordeng.
– Alle desse bør ein undersøka for å få et komplett bilete av kor trygt legemiddelet er i fosterlivet.
3. Vurdering av skadeverknadar
– Her var gruppa først delt i to tydelege leirar. Den eine gruppa meinte at det viktigaste kriteriet skulle vera om barnet fekk ein klinisk diagnose eller ikkje. Det skjer ved forstyrringar av ein viss alvorlegheitsgrad, og er ofte vurdert av spesialist, seier Nordeng.
– Den andre gruppa meinte dette ikkje var nok, og at ein klinisk diagnose ikkje ville kunne fange opp meir subtile problem hjå barnet. Dei stolte meir på testskalaar. Til dømes vil ein IQ-test lettare fanga opp svekka kognitive evner hjå barn som har blitt eksponert for eit legemiddel under svangerskapet. Ein diagnose på kognitiv forstyrring blir derimot berre gitt i dei mest alvorlege tilfella.
Dei viste òg til at andre faktorar enn barnet sjølv kan medverka til om barnet får ein diagnose. Ulike foreldre kan t.d. gjera ulike vurderingar av om barnet skal bli tatt med til lege for vurdering. Og i nokre norske fylke vert det stilt tre gonger så mange ADHD-diagnosar som i andre, ein indikasjon på at det å gje ein ADHD-diagnose vert praktisert ulikt.
– Begge leirane har rett, og vi vert einige om at det er ikkje finst eitt rett svar. Vi må registrera åtferdsforstyrringar og andre symptom sjølv om dei ikkje har leia fram til ein diagnose. Me må bruka alle dei verktøya som er tilgjengelege, sidan dei måler og fangar opp forskjellige ting. Samla gir dei oss eit bilete på vurdera skadeverknadar på barnets hjerne.
– Og uansett kva utfallsmål ein vel, så er det grunnleggande å rapportera kor robuste dei vert. Valideringsstudiar av utfallsmål er altfor sjeldne.
4. Barnets alder
– Nokre studiar undersøkjer berre utviklenga hos småbarn. Det er altfor kort oppfølgingstid. Hjernen held fram med å utvikla seg langt opp i ungdomsåra. Problem som kanskje ikkje var tydelege i småbarnsalder kan bli synlege seinare, når oppgåvene hjernen skal løysa blir meir komplekse. Vi bør derfor fylgja barnet heilt frå dei er små til dei er ferdigutvikla. Langtidsstudiar er sjeldne, men svært viktige.
5. Handtering av feilkjelder
– Nevroutviklinga kan sjølvsagt verta påverka av andre faktorar enn mor sin legemiddelbruk under svangerskapet. Årsakene kan vera genetiske, eller dei kan liggja i oppvekstmiljøet på ulike måtar, seier Nordeng.
– Forskinga må anstrenga seg så mykje som råd for å redusera effekten av slike feilkjelder, både når dei designar studiane og når dei analyserer resultata statistisk.
6. Fullstendig rapportering
– I forlenginga av dei førre punkta er det viktig at forskarane legg fram alle forhold som kan ha betyding for tolking av resultata, seier Nordeng.
– Det gjeld ikkje berre slike feilkjelder og validiteten av utfalsmåla som nemnt over, men òg korleis ein vurderer funna og diskuterer risiko.
– Samla sett gjev artikkelen myndigheiter, legemiddelfirma og akademia ein tydelig samla retning framover, og vil forhåpentleg bidra til å tetta kunnskapshol om korleis mors legemiddelbruk påverkar barnet.
Den vitskaplege artikkelen
Bromley, Nordeng m.fl.: Expert consensus on neurodevelopmental outcomes in pregnancy pharmacovigilance studies. Frontiers in Pharmacology, Jun 2023