Når vi tek eit legemiddel, startar prosessar i kropen for å ta opp og skilja ut legemidlet. Det kallar vi metabolisering av legemidlet. Men alle metaboliserer legemiddel ikkje like raskt eller like effektivt. For ein del legemiddel har ikkje det så mykje å seia å lenge vi fylgjer rettleiinga på pakken og det legen har bestemt.
For andre legemiddel er det viktigare med persontilpassa dosering for å oppnå ynskt effekt samtidig som ein unngår biverknadar mest mogleg. Mange faktorar kan spela inn. Ein av dei er gena til pasienten. Eit av legemidla der gena kan spela ein rolle, er klozapin.
Klozapin har betre effekt enn andre legemiddel mot schizofreni, som vert rekna som den alvorlegaste psykiske lidinga og kan medføra vrangførestillingar, hallusinasjonar og periodar med likegyldigheit og konsentrasjonsvanskar.
Ikkje sikkert behandlinga har vore tilstrekkeleg
Men nokre pasientar får alvorlege biverknadar. Produksjonen av visse typar kvite blodlekamar kan gå ned, noko som kan føra til nedsett immunforsvar. Pasientar som startar med klozapin må derfor ta hyppige blodprøvar for å kontrollera nivået av dei kvite blodlekamane.
– Derfor vert klozapin berre brukt ved såkalla behandlingsresistent schizofreni, når andre legemiddel ikkje har fungert tilfredsstillande for pasienten, fortel Hasan Çağın Lenk, som nyleg disputerte for doktorgraden ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo.
– Ved Senter for psykofarmakologi ved Diakonhjemmet, der eg arbeidar, undersøkjer vi rundt 40 000 pasientprøvar i året, mellom anna av pasientar som går over frå eit anna antipsykotikum til klozapin. Vi ser at for nokre av desse pasientane er det ikkje sikkert at dei har fått tilstrekkeleg behandling med andre legemiddel før dei har begynt på klozapin.
Nytt gen identifisert i 2019
Senteret analyserer nivået av legemiddel i blodet til pasientane. Tidlegare forsking har vist at rundt ti til trettifem prosent av dei som starta med klozapin, har hatt så låge verdiar av det førre legemidlet dei brukte at det kan forklara kvifor det ikkje verka etter planen.
– Eg har bygd vidare på denne forskinga, og oppdaga at ein del pasientar hadde auka metabolisering av legemidlet dei brukte før dei starta med klozapin. Det inneber at kroppen bryt ned og skil ut verkestoffet før det har hatt full effekt, seier Lenk.
Effekten let seg ikkje forklara med nokon av dei kjende genetiske variasjonane som påverkar legemiddelmetabolisme. Men Lenk fann at pasientar med eit gen med namnet NFIB bidrog til auka metabolisme av legemidla. NFIB vart identifisert i 2019 ved senteret der Lenk no jobbar.
Påverkar metabolismen til klozapin
– NFIB påverkar fleire enzym som er viktige i legemiddelmetabolisme, og spesielt eit enzym som heiter CYP2D6. Hjå pasientar med høg CYP2D6-aktivitet skjer nedbryting av mange legemiddel raskare, slik at behandling kan verta utilstrekkeleg, forklarar Lenk.
– Desse funna er ikkje berre relevante for psykofarmaka, men òg innan andre felt av medisinen. CYP2D6-enzymet er involvert i metabolismen av så mykje som 20–25% av klinisk brukte legemiddel, inkludert kreftmedisin som tamoxifen og smertestillande som kodein og tramadol.
Lenk fann at NFIB ikkje berre påverkar alternativa til klozapin, det påverkar metabolismen av klozapin òg.
Kan ha behov for tre gonger så høge dosar
– Eg såg på konsentrasjonen i blodet av klozapin hjå pasientar som hadde NFIB-genet saman med ein variant av eit anna gen, CYP1A. Pasientar med denne kombinasjonen hadde 35 prosent lågare blodkonsentrasjon av klozapin enn andre pasientar, forklarar Lenk.
– Dette er viktig kunnskap fordi vi til no ikkje har hatt nokon gode genetiske markørar som kan føreseia nivået på konsentrasjonen av klozapin i blodet.
Dersom desse pasientane røykte i tillegg, sokk blodkonsentrasjonen av klozapin med heile 65 prosent.
– Desse pasientane kan ha behov for kanskje tre gonger så høge dosar som normalt av klozapin for at legemiddelet skal ha det vi kallar terapeutisk effekt.
Dei vitskaplege artiklane
Lenk m.fl.: Rapid Metabolism Underlying Subtherapeutic Serum Levels of Atypical Antipsychotics Preceding Clozapine Treatment: A Retrospective Analysis of Real-World Data. CNS Drugs, Apr 2024
Lenk m.fl.: Impact of NFIB and CYP1A variants on clozapine serum concentration—A retrospective naturalistic cohort study on 526 patients with known smoking habits. Clinical and Translational Science, Sep 2022
Lenk m.fl.: The Polymorphic Nuclear Factor NFIB Regulates Hepatic CYP2D6 Expression and Influences Risperidone Metabolism in Psychiatric Patients. Clinical Pharmacology & Therapeutics, Mar 2022