Disputas: Gro Haarklou Mathisen

Prøveforelesning

Bedømmelseskomité

Senior Research Officer, dr. Ross O’Shea, Howard Florey Institute, University of Melbourne, Australia
Professor Kirsti Ytrehus, Avdeling for medisinsk fysiologi, Universitetet i Tromsø
Professor Tor Gjøen, Farmasøytisk institutt, Avdeling for farmasøytisk biovitenskap, Universitetet i Oslo

Leder av disputas:  Anne-Brit Kolstø

Veileder:  Ragnild E. Paulsen

Sammendrag

Dette arbeidet har blitt utført ved Farmasøytisk institutt, avdeling for farmasøytisk biovitenskap, ved Universitetet i Oslo. Hensikten med arbeidet var å studere prosesser som utløses i nevroner ved hjerneslag. Nevrotransmittere er forbindelser som overfører signaler imellom nevroner. Glutamat er den kvantitativt viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i det sentrale nervesystemet og den er involvert i de fleste aspekter ved normal hjernefunksjon, men også i flere patologiske situasjoner (forårsakes av for mye glutamat ekstracellulært og kalles eksitotoksisitet). En rekke studier peker mot at nevrodegenerative skader ved både akutte tilstander (for eksempel hjerneslag) og kroniske sykdommer (for eksempel Alzheimers demens) involverer glutamatmediert eksitotoksisitet. Ved eksitotoksisitet overstimuleres cellene med glutamat og dette setter i gang en rekke prosesser inne i cellene som eventuelt resulterer i at cellene dør. Dette omfatter blant annet økt produksjon av reaktive oksygenforbindelser (ROS). ROS blir normalt detoksifisert av antioksidanter i cellene, men ved eksitotoksisitet kan produksjonen av ROS bli så stor at det ikke er tilstrekkelig antioksidanter i cellene for å detoksifisere ROS. Mitokondrier, nevronenes energiprodusenter, er også involvert ved eksitotoksisitet.

I dette arbeidet har det blitt vist at overstimulering av nevroner med glutamat fører til økt produksjon av ROS. Det ble vist at ROS er involvert i celledødsprosessen, og at toksisk ROS er lokalisert inne i mitokondrier i nevronenes utløpere. Ved å hindre dannelsen av ROS i disse mitokondriene ble celledøden redusert. Det ble også vist at langvarig behandling med antioksidanten estradiol reduserte det totale nivået av antioksidanter i cellene slik at cellene ble mer følsomme for eksitotoksisitet, mens andre antioksidanter ikke hadde denne effekten. Videre ble mitokondrienes rolle ved denne formen for celledød studert. Det ble vist at mitokondriene var involvert i celledødsprosessen ved at proteinet NGFI-B forflyttet seg til mitokondriene. Hvis NGFI-B ble hindret i å gå til mitokondriene ble celledøden redusert. For å holde denne celledødsveien ved like må cellene danne mer NGFI-B etter overstimuleringen med glutamat. Det ble vist at behovet for nydannelse av NGFI-B gjorde det mulig å behandle cellene inntil to timer etter glutamat stimuleringen og fortsatt redusere celledøden. Muligheten for sen behandling er viktig for potensielle legemidler.

Kontaktperson

For mer informasjon, kontakt Halvor Aandal.