Karnitin acyltransferase er et membranprotein med isofomrer CPT1, CPT2 og CPT3 som overfører acetylgruppen til langkjedete fettsyre-acyl-CoA fra koenzym A (CoA) til L-karnitin og lager acyl-karnitin. Enzymet deltar i β-oksidasjonen av langkjedete fettsyrer men blir blir hemmet av malonyl-CoA som deltar i fettsyrebiosyntese. Feil ved enzymreaksjonen kan gi et metabolsk syndrom. Hos mennesker finnes karnitin i muskler og cellevev som bruker fettsyrer som energikilde. karnitin blir laget fra trimetyl-lysin.Karnitin finnes i de enantiomere formene L-karnitin (R(-) og D-karnitin (S(+).
Karnitin-skyttel
Karnitin (β-hydroksy-γ-trimetylammonium butyrat) deltar i transport av langkjedete fettsyrer over den indre mitokondriememembranen med påfølgende β-oksidasjon av fettsyrene. Karnitin har en sentral funksjon i energimetabolismen og kan bli syntetisert i kroppen fra aminosyrene lysin og metionin, eller blir tilført via maten (melkeprodukter eller ved å spise kjøtt). Karnitin blir tatt opp i tynntarmen og fraktet med erytrocyttene i blodet. Karnitin som ikke blir tatt opp blir omsatt av mikrobiomet i tykktarmen. Karnitin bli blir effektivt reabsorbert i nyrene.
Enzymene som deltar i oksidasjon av fettsyrer hos dyr finnes i mitokondriene. Fettsyrer med færre enn 12 karbontomer kommer ikke inn i mitokondriene uten bruk av egne transportører koblet til en karnitin-skyttel tilknyttet tre enzymreaksjoner.
Enzymet acyl-CoA syntase katalyserer en ATP-avhengig reaksjon mellom fettsyre, koenzym A (CoA) med esterbinding mellom syregruppen i fettsyren til tiol-gruppen i CoA hvor produktet er fettsyre-aceylCoA, samt AMP og pyrofosfat (PPi):
Fettsyre + CA + ATP → fettsyre-Acyl-CoA + AMP + PPi
Fettsyre-acyl-esteren blir fraktet fra cytosol til innsiden av mitokondriene til matriks med hjelp av karnitin som fettsyre-acyl-karnitin katalysert av karnitin acyltransferase I. Inne i mitokondriematriks deltar enzymet karnitin acylctransferase II (CPTII) hvor fettsyre-acylkarnitin i en reaksjon som bytter acylgruppen mellom karnitin og koenzym A slik at karnitin kan bli fraktet tilbake til cytosol vi en karnitin-transportør. Både CPTI og CPTII og karnitin er nødvendig for β-oksidasjon av lange fettsyrer i mitokondriene. CPTI blir hemmet av malonyl-CoA som deltar i regulering av oksidasjon av fettsyrer. Mutasjon i genet for CPTI eller dysfunksjonelt enzym kan gi alvorlig metabolsk sykdom hos mennesker. Karnitin binder seg generelt til acyl-grupper og kan fjerne uønskete organiske syrer fra metabolismen. Konsentrasjonen av karnitin er høyest i skjelettmuskler og hjerte Ved hjertefeil eller betennelse i øker mengden fettsyre-acylCoA i hjertet.
Fettsyreoksidasjon i pattedyr
Beta-oksidasjon av fettsyrer er viktig i produksjonen av energi i pattedyr. Ved faste er fettsyrer hovedenergikilden og blir oksidert i lever, skjelettmuskler og hjertemuskel. Oksiderer også ketonlegemer laget fra acetyl-CoA eller acetoacetyl-CoA laget fra β-oksidasjon av fettsyrer i lever. Fettsyrene kommer fra triglycrider, fosfolipider, glykolipder eller acylerte proteiner (acylering via posttranslasjonsregulering). .
Fettsyrer blir fraktet over plasamembranen via fettsyretransportproteiner, fettsyretranslokatorer eller kaveloiner (1,2, 3) som er integrerte membranproteiner. Kaveloiner er flaskeformete invaginering av membranen og som ikke er dekket av klatrin.
Acyl-CoA-tioestere blir omsatt i forskjellige metabolske omsetningsveier mitokondriene, peroksisomer og mikrosomer (vesikler fra endoplasmatisk retikulum og Golgi-apparatet).
Lange og medium-lange fettsyrer blir oksidert i mitokondriene og i liten grad i peroksisomene.
Fettsyrebindende rpteiner (FABP) er en familie medproteiner, størrelse ca. 15kDa, som binder hydrofoble ligander (fettsyrer fettsyre acyl-CoA, bilirubin, steroler).
Eor å unngå lipotoksisitet er det en balanse mellom lipolyse og frigivelse av fettsyrer som kan bli tatt opp av mitokondriene og beta-oksidert og re-esterifisering av fettsyrer i endoplasmatisk retikulum.
Litteratur
Longo N, Frigeni M, Pasquali M: Carnitine transport and fatty acid oxidation. Biochim Biophys Acta. 2016 Oct;1863(10):2422-35. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.01.023.
Wikipedia