Hem

Protoporfyrin er et flatt molekyl bestående av fire ringer med pyrrol, i  midten chelatert med ferrojern (Fe²⁺). Jern (Fe²⁺) har seks koordinasjonsbindinger, fire i planet bundet til hver av de fire nitrogenatomene i pyrrol, og to bindinger normalt på dette planet. Hem danner en prostetisk gruppe i hemproteiner i blodproteinene hemoglobin i røde blodceller,myoglobin i skjelettmuskler hos dykkende sjøpattedyr, nevroglobin i nervevev, cytoglobin i blodåreveggen, samt leghemoglobin i nitrogenfikserende rotnoduler i erteplanter. I disse er de to siste er en av  koordinasjonsbindingene mellom nitrogengruppen i aminosyren histidin i proteinet globin, og og den andre til oksygen (O₂) som molekylet frakter. Både oksygen (O₂), karbonmonoksid (CO, kullos), hydrogensulfid (H₂S) og nitrogenmonoksid (NO) kan binde seg til Fe²⁺ i hem. Andre hemproteiner som hører til gruppen metallproteiner er cytokromer, cytokrom P450, cytokrom c oksidase som siste enzym i respirasjonskjeden, samt  katalase og peroksidase som deltar i omsetning av reaktive oksygenforbindelser. Hos sopp er ligninaser hemproteiner som bryter ned lignin

Når jern inngår i en oktaedergeometri som i hem blir de fem d-orbitalene i jern splittet med to i et høyere energinivå (sigma) og tre i et lavere (pi) energinivå.

 

Hvor stort energisprang det skal være mellom disse energinivåene avhenger av hvor elektronegative ligander som bindes til sigma-orbitalet. Binding av sterkt elektronegative ligander (f.eks. oksygen og cyanid) okkuperer sigma-orbitalet og tvinger alle d-elektronene i jern ned til det laveste energinivået og danner en lavspin-form av komplekset. Dette gjør det mulig for oksygen som er et triplettmolekyl å reagere med andre singlettmolekyler som kommer med sine elektronpar. Når svakt elektronegative ligander (f.eks. vann) reagerer, vil 3d elektroner i jern kunne befinne seg i sigma-orbitalet og vi har en høyspin-form av komplekset.

Sirohem har litt forskjellig kjemisk struktur enn hem, og har sidegrupper acetyl- og propionyl. Enzymet nitritt reduktase i nitratreduksjonen inneholder ett molekyl sirohem, ett FAD og en 4Fe-4S jern-svovelklynge.

 

Biliverdin er det første nedbrytningsproduktet i katabolismen av porfyrinet hem, katalysert av hem oksidase, blant annet fra hemoglobin i nedbrutte røde blodceller (erytrocytter) i milten

hem → biliverdin + Fe²⁺ + CO

Ferrojern (Fe²⁺) blir bundet til ferritin for å unngå Haber-Weiss- og Fentonreaksjoner. Karbonmonoksid (CO) er giftig i større konsentrasjon og blir bundet til hemoglobin. Imidlertid kan mindre mengder CO produsert av hem oksidase ha en reguleringsfunksjon. Primater har tre isoenzymer av hem oksidase (HO-1, HO-2 og HO-3) og hører med til gruppen varmesjokkproteiner. Genet som koder for HO-1 blir påvirket av mange stressfaktorer.  

Nedbrytningen skjer i makrofager i retikuloendotel systemet i milt og lever. Hem kommer fra hemoglobin i gamle eller skadete røde blodlegemer. Proteinet globin og hem skilles fra hemoglobin. Enzymet biliverdin reduktase omdanner biliverdin til bilirubin med reduksjonskraft og elektroner fra NAD(P)H:

biliverdin + NADPH + H⁺ → bilirubin + NADP⁺ 

Bilirubin er et tetrapyrrol som er lite løselig i vann. Bilirubin har likhetstrekk med pigmentet fykocyanin og fykoerythrin i fykobilin i blågrønnbakterier. Bilirubin kan binde seg til albumin i blodplasma og blir som et bilirubin-albuminkompleks fraktet til leveren hvor det blir koblet til to molekyler med glukuronsyre, et polart molekyl, bilirubin-diglukuronid katalysert av glukuronyl transferase. Vannløselig bilirubin-diglukuronid tas opp i tynntarmen som en del av gallen. I tynntarmen blir noe konjugert bilirubin hydrolysert til bilirubin og glukuronsyre, men mesteparten kommer ut i.tykktarmen hvor bakterier omdanner bilirubin-diglukuronid til urobilinogen, som deretter blir oksidert til brunfarget sterkobilin som skilles ut med avføringen (feces). Noe urobilinogen blir reabsorbert, fraktet til nyrene via blodet, og deretter omdannet til urobilin som gir stågulfarge på urinen. Noe urobilinogen blir transportert tilbake til leveren og konjugert på nytt via enterohepatisk urobilinogensyklus.

Biosyntese av hem

Biosyntesen av hem starter med deltaaminolevulinsyre (δ-aminolevulinat). Hos planter blir δ-aminolevulinat laget fra aminosyren glutamat, og biosyntesen av hem har felles enzymer med biosyntesen av klorofyll. Hos de fleste dyr blir δ-aminolevulinat laget fra succinyl-CoA og aminosyren glycin katalysert av δ-aminolevulinat syntase. 

Enzymet porfobilinogen syntase kobler sammen åtte molekyler δ-aminolevulinat og det  dannes fire molekyler med porfobilinogen som inneholder hver sin ring med pyrrol:

8 δ-aminolevulinat→ 4 porfobilinogen + 8H₂O

De fire pyrrol kobles sammen og danner i to trinn en ringformet terapyroll kalt uroporfyrinogen III.

Først kobles fire porfobilinogen og danner pre-uroporfyrinogen katalysert av uroporfyrinogen syntase:

4 porfobilinogen → pre-uroporfyrinogen + 4 ammonium (NH₄⁺)

Pre-uroporfyrinogen danner en sluttet ring katalysert av uroporfyrinogen III kosyntase:

pre-uroporfyrinogen → uroporfyrinogen III + H₂O

Deretter skjer det en dekarboksylering katalysert av uroporfyrinogen dekarboksylase:

uropofyrinogen III → koproporfyrinogen III + 4CO₂

Etterfulgt av en oksidativ dekarboksylering katalysert av koproporfyrinogen oksidase:

koproporfyrinogen III → protoporfyrinogen + 2CO₂

Deretter skjer det en ny oksidering katalysert av protoporfyinogen oksidase og avsluttes med at ferrojern chelateres inn i porfyrinringen katalysert av ferrochelatase:

protoporfyrinogen → protoporfyrin

protoporfyrin + Fe²⁺ → hem

Det er flere porfyrisykdommer (porfyrias) som skyldes mutasjoner i gener som koder for enzymer i biosynteseveien fra δ-aminolevulinat til hem, og som gir opphopning av mellomprodukter. Porfyri er sjeldne genetiske sykdommer, men akutt intermittent porfyri er en av dem, og gir opphopning av porfobilinogen og δ-aminolevulinat. 

Tilbake til hovedside