G-proteinkoblete reseptorer er transmembranproteiner med syv løkker (heptahelikske) med protein som går gjennom cellemembranen. Binding av et ligandmolekyl til reseptoren gir konformasjonsendring i proteinet som kan gi dissosiasjon av GDP fra inaktive G-proteiner har bundet GDP i stedet binder G-proteinet GTP og blir aktivt.
G-proteiner på innsiden av membranen som samvirker med de G-proteinkoblete reseptorene som mottar signalet på utsiden av cellen, kalles heterotrimere G-proteiner siden de består av tre subenheter alfa (α), beta (β) og gamma (γ).
Reseptorenzymer er enzymer som mottar et signal fra utsiden av cellemembranen og overfører signalet til cytoplasma på innsiden. Signalveien kan forsterkes og videreføres via sekundære budbringere, aktivering av protein kinaser eller protein fosfataser, eller åpning og lukking av ligandstyrte eller spenningsstyrte ionekanaler. Signaler som kommer inn i cellekjernen kan skru av aller på gener styrt av transkripsjonsfaktorer. Noen G-proteinsignalveier går vi aktivering av enzymet adenylyl syklase som omdanner ATP til det sekundære budbringermolekylet syklisk AMP (cAMP). Deretter kan cAMP aktivere cAMP-avhengige protein kinaser. Aktiveringen kan også skje via guanylyl syklase og syklisk GMP (cGMP).
G-proteinkoblete reseptorer i samvirke med heterotrimere G-proteiner
G-proteinkoblete reseptorer består av én polypeptidkjede med syv løkker innleiret i plasmamembranen som omgir en celle og har en N-terminal peptidløkke på utsiden og en C-terminal peptidløkke på innsiden av cellemembranen. Den G-proteinkoblete reseptoren er som navnet sier koblet sammen med et heterotrimert G-protein på innsiden av membranen og som reseptoren samvirker og interagerer med i signaloverføringen. Når et ytre signalmolekyl binder seg til reseptoren gir det en konformasjonsendring i reseptorproteinet som fører til respons i et heterotrimert G-protein på innsiden av membranen. G-proteiner er proteiner som binder nukleotidet guanosin trifosfat (GTP) eller guanosin difosfat (GDP) og virker som molekylære av/på brytere. Det finnes små monomere G-proteiner bestående av bare en subenhet (polypeptidkjede) for eksempel ras- og rab-proteiner med egne funksjoner, men for G-proteinkoblete reseptorer samvirker med en type kalt heterotrimere G-proteiner (gr. heteros – forskjellige; tria – tre). De tre forskjellige subenhetene i proteinet kalles alfa (α), beta (β) og gamma (γ). Virveldyr har flere gener som koder for alfa, beta og gammasubenhetene. Ved binding av en ligand, en agonist til den G-proteinkoblete reseptoren er betagamma-subenheten (β γ) er festet til membranen i en med et lipidanker, mens alfa (α) dissosierer vekk fra reseptoren og dimeren βγ. GDP blir byttet ut med GTP som resulterer i aktivering av alfa (α) som sender signalet videre i cellen. G-protein alfa bundet til GTP er aktiv (på) med GDP inaktiv (av). Hvis det ikke er et signal utenfra som skal formidles via reseptoren er GDP festet til alfa-subenheten og det heterotrimere G-protein-GDP-komplekset er koblet til G-protienkoblet reseptor. Konformasjonsendring i reseptoren aktiverer det heterotrimere G-proteinet. GTP erstatter GDP og alfasubenheten med GTP skiller seg fra beta-gamma-dimeren. Når de ikke lenger er koblet til reseptoren kan G-alfa-GTP forflytte seg og reagere med andre proteiner i cellen og videreføre signalet. Når GTP blir hydrolysert til GDP blir alfasubenheten koblet sammen med beta-gamma og reassosierer med G-proteinreseptorkomplekset. Når reseptoren er aktivert kan også beta-gamma subenheten overføre signaler ved å reagere med andre membranproteiner. Aktivert G-protein kan aktivere eller hemme enzymer som lager sekundære budbringere eller åpner ionekanaler.
Sekundære budbringere og heterotrimere G-proteiner
Eksempler på sekundære budbringere i de molekylære signalveiene er syklisk AMP (cAMP), diacylglycerol (DAG), inositol-1,4,5-trifosfat (IP3) og kalsium-kalmodulin. Alfasubenheten med GTP kan enten aktivere eller hemme aktiviteten til enzymet adenylyl syklase som er et membranprotein som lager syklisk AMP (cAMP) fra ATP. Syklisk AMP (cAMP) deltar i overføring sensorisk informasjon mottatt av sanseapparatet, hormoner og nervesignaler. Hemming av adenylyl syklase kan gi aktivering av enzymet protein kinase A. Dette aktiverer cAMP responselementbindende protein (CREB) som igjen påvirker transkripsjon av gener. Det kan også skje aktivering av miktogenaktivert protein kinase og fosfatidylinositol-3-kinase /PI3K)-signalvei.
Fosfolipase C er et annet membranassosiert enzym som blir aktivert av G-proteinalfa-GTP og som lager DAG og IP3 fra fosolipidet fosfatidylinositol. Trombinreseptorer på blodplatene bruker denne signalveien i i levring av blodet.
Annen mulighet er aktivering av fosfolipase A2(PLA2) som gir frislippp av arakidonsyre og hemming av Na+/H+ antiport i plasmamembranen. Dette gir redusert intracellulær kalsiumkonsentrasjon som resulterer i aktivering av miogenaktivert protein kinase og PI3K signalvei. Signalkaskaden fortsetter med fosforylering av ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) og aktivering av protein kinase B. Aktivert protein kinase B fosforylerer og derved hemmer glykogensyntase kinase som finnes i hjernen. Den umettede fettsyren arakidonsyre blir brukt i biosyntese av prostaglandiner som deltar i betennelsesprosesser (prostanoider plateaktiverende faktorer og leukotriener) inflammation
Det er også egne G-proteinkoblete reseptor kinaser som kan fosforylere reseptoren. Slike fosforyleringer av proteiner via protein kinaser eller defosforylering av proteiner katalysert av protein fosfataser er et viktig styringsverktøy i cellenes metabolisme.
Typer G-proteinkoblete reseptorer
G.proteinkoblete reseptorer er inndelt i seks klasser A-F. A (1): Rodopsin-lignende reseptorer. B (2): Sekretinlingnende reseptorfamilien. C (3): Metabotrope glutamatlignende og feromonreseptorer, D (4): Sopp krysningsferomonreseptorer. E (5); Syklisk AMP reseptorer.F (6): Frizzle og smoothenreseptorer.
Det finnes alternative klassifiseringer.
G-proteinkoblete reseptorer og sanseapparat
Hos dyr blir snsoriske signaler fra syn, hørsel, lukt og smak overført via g-proteinkoblete reseptorer. Det samme gjelder overføring av signaler fra hormoner, signaler for vekst (vekstfaktorer) I menneskegenomet er det over 800 gener som koder for G-proteinkoblete reseptorer. Eksempler på signalsystemer hvor G-proteinkoblete reseptorer deltar er nevrotransmittorer (acetylkolin, serotonin, dopamin, histamin), eikosanoidhormoner (prostaglandiner, prostasykliner og tromboksaner), og hormoner (gonadotropin, follikelstimulerende hormon (FSH), angiotensin, thyrotropin, somatostatin, orexin, melatonin, melanokortin, nevropeptid Y m.fl.), luktstoffer, endogene og eksogene narkotiske stoffer (opioder, cannabinoider), lysosfingolipider og synspigmentet rhodopsin.
Regulering at atferd og sinnelag
Reseptorer i hjernen binder flere forskjellige typer nevrotransmittere slik som dopamin, serotonin, glutamat, gamma-aminosmørsyre (GABA) og histamin hvor G-proteinkoblete reseptorer deltar i både det sympatiske og parasympatiske nervesystemet og deltar i regulering av kjerteslagsfrekvens, blodtrykk og fordøyelse i mage-tarmsystemet. Acetylkolin via muskarinreseptoren. Epinefrin (adrenalin) og norepinefrin (noradrenalin)
Adrenerge reseptorer er G-proteinkoblete reseptorer som kan binde hormonet adrenalin (epinefrin) produsert i binyrebarken. Adrenerge reseptorer kan deles inn i alfa-adrenerge (α1, α2) og beta-adrenerge (β1, β2) avhengig av hvordan de påvirkes av agonistmolekyler, sturkturanaloger som er kjemisk lik med molekylet reseptorer vanligvis skal binde. Eller hvordan de andrenerge reseptorene påvirkes av antagonister som er molekyler som kan blokkere bindingen av det vanlige ligandmolekylet.
Synssans
Synssansen hvor synspigmenter i nettheinnen via fotoisomersering i reaksjon med et lyskvant gir en konformasjonsendring med rotasjon rundt en karbon-karbon dobbeltbinding fra 11-cis-retinal til alle-trans-retinal. Derfra går synssignetet videre via G-proteinkoblete reseptorer.
Smakssans
I smakssansen benyttes G-proteinkoblete reseptorer i smakscellene på tunga ved å frigi alfasubenheten til det heterotrimere G-proteinet gustducin som respons på smakene surt, bitter og umami og overfører smakssignalet til nervesignaler via ansiktsnerven nervus intermedius, glossofaryngalnerven (IX kranialnerve) og vagusnerven (X-kranialnerve).
Luktesans
Ved binding av ligander (odoranter) til luktreseptorer i neseepitelet eller feromoner som bindes til vomeronasale reseptorer pverføres luktsignalet via G-proteinkoblete reseptorer klasse A som aktiverer enzymet adenylat syklase som lager cAMP og som gir åpning av cAMP-regulerte ionekanaler for kalsium (Ca2+) og natrium (Na+) som strømmer inn i cellene og gir depolarisering av luktnevronreseptorer med aksjonspotensial som gir signal til hjernen.
Immunsystemet og betennelser
Cytokiner (interleukiner, kjemokiner) bindes til G-proteinkobletereseptorer som deltar i intercellulær kommunikasjon mellom cellene i immunsystemet.
Hormoner
I flere endokrine hormoner går signalveien kan gå vie Gproteinkoblete reseptorer: follikelstimulerende hormon, tyrotropinfrigivende hormon, gonadotropinfrigivende hormon, kalsitonin,nevrokinin, oksytosin, nevropeptid Y, melanokortiner, somatostatin, bradykinin, vasopressin (antidiuretisk hormon).
Andre ligander som virker via G-proteinkoblete resetporer er endocannabinoider, opioidpeptider, glukagon, adenosine, takykininer, endotelin og hepatocyttvekstfaktor.