Opioider blir brukt både som smertestillende (analgesia) og til avslapning (sedativt), men skaper fysisk avhengighet via belønningssystemet, kan gi hallusinasjoner og dysfori, depresjon, oppkast, senker lungerespirasjon, gir forstoppelse i tarmsystemet og redusert urinproduksjon. Opiater blir brukt som betegnelse stoffer som har kjemisk strukturlikhet med morfin.
Opioidreseptorer
Opioidreseptorene hører med til familien G-proteinkoblete reseptorer. Opioidreseptorer finnes i sentralnervesystemet, på nerveceller, i kneledd, fordøyelsessystemet , sædleder og i immunceller i immunsystemet. Opioidreseptorene responderer på nevrotransmittorer, hormoner, alakloider, legemidler og deltar i registrering av sensoriske signaler.
G-proteinkoblete reseptorer består av en polypeptidkjede med syv transmembranløkker med en intracellulær C–terminal hale og en ekstracellulær N-terminalt område. Binding av en opiod agonist til transmembrandelen av G-protein-reseptoren gjør at på en subenhet av G-proteinet blir guanosindifosfat (GDP) byttet ut med guanosin trifosfat (GTP). Dette gjør at alfa(α)-GTP-komplekset dissosierer vekk fra beta-gamma-(βγ)-komplekset av G-proteinet og kan deretter reagere med andre proteiner i signalveien og gi forskjellige responser. Resulterer i hemming av enzymet adenylyl syklase, et enzym som omdanner ATP til 3’,5’syklisk AMP og difosfat, og som senker konsentrasjonen av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) i cytoplasma. Andre effekter skjer via ionekanaler, aktivering av kaliumkanaler og hemming av kalsiumkanaler , hyperpolarisering av membranpotensial, hemmer reopptak av serotonin og noradrenalin eller utsendelse av nevrotransmittorer.
Det er funnet fire forskjellige opioid-reseptorer:
1) Mu (µ)-reseptoren (mu navn etter morfin), kalt MOP, Mu-reseptoren finnes også på enteriske nevroner. Kodein. somom først blir omsatt til morfin i metabolismen), samt oksykodon og buprenorfin virker på Mu-respeotren . Oksykodon er et semisyntetisk derivat av thebain og virker via både mu og kappareseptoren. Benzimidazolopioder
2) Delta(δ)-opioidreseptoren (navn fra sædlederen (vas deferens) hvor de først ble isolert fra) kalt DOP.
3) Kappa(κ)-opioidreseptoren , kalt KOP.
4) Nociceptin opioid-reseptoren, kalt NOP, er noe forskjellige fra de tre forannevnte og med endogen ligand nevropeptidet nociceptin/orfanin FQ (N/OFQ). NOP-reseptoren finnes i alle deler av sentralnervesystemet (hjernebarken, hjernestammen, forhjernen, hypotalamus, substantia nigra, amygdala, hippokampus, substantis gelatinosa i rostral ventromedial medulla, periaqueduktal grå, locus coeruleus i pons i hjernestammen, og i dorsale og ventrale horn i ryggmargen. NOP deltar i registrering av smerte (nocicepsjon), men virker også i elektrolyttbalanse, sirkulasjonssjonssystem og immunsystem.
Benzimidazolopioider
Benzimidazolopioider (nitazner) er derivater av benzimidazol, er syntetiske opioider bl.a. etonitazen og bindes til mu-opiodreseptoren. Benzimidazol-opioider kalles nitazener og omfater blant annet det syntetiske opioider etonitazen, metanitzen og N-pyrolidino-metonitazen er mu-opioid agonister.
Nitaziner er livsfarlige og virker opptil 100 x sterkere enn morfin,morfinkan gi hypoventillering, pustestopp og er livsfarlige. Isotonitazen, protonitazen etonitazen, metonitazen, butonitazen og N-pyrolidino-metonitazen er syntetiske opiodderivater av benzimidazol og mu-opioid agonister. Selges som piller («designerdrug») over internett, er vanskelig å dosere og og har medført flere overdosedødsfall. Flere av dem er flere hundre ganger kraftigere enn fentanyl, er livsfarlige og gir som opioder kløe, nysing og livstruende pustestopp.
Opioidagonister og opioidantagonister
Agonister interagerer med reseptoren og gir maksimal respons fra reseptoren for eksempel smertestillende effekt av morfin. Opioidreseptor agonister er morfin og morfinlignende opioider som binder seg til mu-reseptoren. Til forskjell fra antagonister som binder seg til reseptoren hvor den ikke gir noen funksjonell respons, men hindrer agonisten til å binde seg til reseptoren for eksempel nalokson. Partielle agonister binder seg til reseptoren men gir bare delvis funksjonell respons uansett hvor stor mengde stoff som tilføres e.g. buprenorfin.
Opioid agonister omfatter
1) Fenantren opioid agonister (morfin, kodein, hydromorfon, oksykodon, oksymorfon, og hydrokodon),
2) Fenylpiperdin opioid agonister (fentanyl, meperidin, sufentanil, remifentanil og alfentanil)
3) Difenylheptan opioid agonister (metadon, propoksyfen) Tramadol (fenylpipderdinanalog til kodein) og metadon er opioidreseptor agonister.
Opioidreseptor antagonister er e.g. nalokson og naltrekson .
Opioid partielle agonister er e.g. buprenorfin og nalbufin (mu(µ)-reseptor antagonist.
Endogene morfinlignende stoffer
Endogene morfinlignende stoffer er nevropeptider i gruppene enkefaliner, endorfiner og dynorfiner (endokrinologi). Alle disse blir laget fra propolypeptider: proenkefaliner, proopiomelanokortin prodynorfin og pronociceptin. Enkefaliner og dynorfiner finnes sammen med serotonin og noradrenalin. Kløyving av proenkefalider gir metionin-enkefalin og leucin-enkefalin som binder seg til delta-opiodreseptoren. Enkefaliner og pentapeptider er delt i to grupper med karboksyterminal leucin eller metionin: met-enkefaliner (tyr-gly-gly-phe-met) og leu-enkefaliner (tyr-gly-gly-phe-leu). Aminosyrene tyrosin (tyr) og fenylalanin (phe) bindes til reseptoreren med glycin (gly) som mellomrom. Enkefaliner (smerte, velbehag) er endogene pentapeptider som bindes deltta-opioidreseptor.
Enkefaliner et endogent peptidsystem sammen med beta-endorfiner og dynorfiner. Peptidene virker som nevrotransmittorer.
Prodynorfin gir opphav til dynorfin A og dynorfin B og virker som agonister på kappa-opiodreseptoren.
Proopiomelanokortin danner β-endorfin, en agonist på mu-opiodreseptoren, sammen med agonistene endomorfin 1 og endomorfin 2.
Dynorfiner er opiodpeptider dannet fra proteinprodynorfin (dynorfin A og B, samt α/β-neoendorfin har mange funksjoner og påvirker blant annet følelsen av sult og apetitt.
Prepronociceptin omdannes til nociceptin.
Eksempler på noen opioid legemidler: Kodein (Nurofen Plus®), fentanyl ( Durogesic®), okskodon (OxyNorm®, OxyContin®). Firmaet Purdue Pharma som produserte det smertestillende opioidet oksykodon (OxyContin®) ble i USA dømt til store erstatninger for ikke å informere om den sterkt avhengighetsskapende effekten.
Oppdagelseen av alkaloidet morfin
Opium har blitt brukt i flere tusen år, men det var den tyske farmasøyten Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1883-1841 isolerte og krystalliserte det aktive stffet morfin fra opium i 1804. Sertürner ga stoffet navnet morphium etter den greske guden for drømmer Morfeus. Sertürner publiserte i 1817 Ueber das Morphium als Hauptbestandteil des Opiums.
Fra gamle samfunn til renessansen har det blitt laget en rekke avhengighetsskapende produkter fra opium. Den kjemiske strukturen til morfin ble bestemt av Robert Robinson i 1847. Robinson fikk nobelprisen i kjemi i 1947 «for hans undersøkelse av planteprodukter med biologisk betydning, spesielt alkaloider.» Med oppfinnelsen hypodermisk nål med kanyle 1853-tallet ga utstrakt bruk av morfin som smertestillende legemiddel.
Litteratur
Wikipedia