Oppdagelse
I 1982 gjorde Roel Nusse og Harold Varmus studier av retrovirus som virker som onkogener på mus og identifiserte et proto-onkogen som de kalte Int1 (integrasjon 1). Roel Nusse fikk I 2017 Breakthrough-prisen I livsvitenskap for sitt arbeid med Wnt-signalveien. Det viser seg at Int1 og Wg er homologer og ble kombinert i et teleskopnavn (portmanteau) Wnt (vingeløsrelatert integrasjonssete). Mus brysttumorvirus er et eetroviruset har kraftige promotere i de lange repeterte sekvensene og setter seg inn i genomet ved siden et protoonkogen skrur på dette. Nusse og Varmus fant Int1 i alle dyr svamper, igler, sjøstjerner og virveldyr, men ikke i encellete organismer.
Wnt
Wntsignalvei har to greiner: kanonisk Wnt/β-katenin signalvei og ikke-kanonisk Wnt/kalsium (Ca2+) signalvei. Ikke-kanonisk Wnt-kalsiumsignalvei er med å regulere konsentrasjonen av Ca2+ inne i cellene. Spesielt feil i Wnt/β-katenin signalvei med proteinene β-catenin, Disheveled (DVL), Lrp6 og Axin er koblet til flere sykdomstilstander blant annet kreft. I mange organer i kroppen til voksne blir det produsert stamceller som fronyer seg og differensieres til andre celletyper hvor det kan oppstå feil.
Wnt-signalveien eltar i dannelse av kroppsmønster er en vekstfaktorsignalvei. Ekstracellulær Wg/Wnt binder seg til mottakerrmolekyler på celleoverflaten, overfører signalet over cellemembranen som gir start på en signalkaskade inne i cellen som ender om med å endre transkripsjon av gener i cellekjernen. I denne signalveien er det stabiliteten til effektormolekylet Armadillo /beta-katenin med en destabilisering av beta-katanin.
Wnt-signalveien skiller ut vekstfaktorer som påvirker utvikling av embryo hos alle dyr. Bestemmer utviklingsskjebnen (celledifferensiering) til de forskjellige cellelagene, mønsteret av sentralnervesystemet , respirasjons- og sirkulasjonsssystemet .
Wnt finnes hos alle dyr fra bananflue til menneske, og det er 19 wnt i pattedyr. Wnt-signalveien er et viktig signalsystem i vekst og differensiering av stamceller. Wnt-proteiner gjennomgår en posttranslasjon lipid-modifisering med kovalent binding til palmitinsyre gjør det mindre løselig. Lipidmodifiseringen er nødvendig for at de skal virke og en N-lenket glykosylering virker som et sekretorisk transitsignal.
Wnt lipidmodifiserte glykoproteiner og lipidmodifisering med påhekting av palmitinsyre på en konservert serin nødvendig for at Wnt skal bindes til et bærerprotein Wntlss (WLS fraktet til plasmamembranen hvor Wnt-protein bindes til Frizzled. Wnt blir også glykosylert som deltar i utskillelsen av proteinet i parakrint og autokrint. Wnt-protein er ligand og binder seg til proteinreseptoren Frizzeled som overfører signalet til fosfoproteinet Dishvelled protein (Dsh) inn i cellen.
Mutasjoner i wg/int1 gir feil i embryoutviklingen i cellevev som utvikles fra ektodermen.
Flere av proteinene i Wnt-signalveien blir palmitoylert for å kunne passere plasmamembranen, og noen blir glykosylert. Wnt-signalveien er konservert gjennom evolusjonen og finnes i insekter, rundormer, fisk og pattedyr. I signalveien vil et Wnt-protein binde seg til en reseptor i Frizzle-familien (en type G-protein koblete reseptorer) på utsiden av cellene og som overfører signalet til innsiden til et fosfoprotein kalt Dishevelled (Dsh, fr. des + chevel- hår).
Wnt-signalveien finnes både som en β-kateninavhengig og en β-kateninuavhengig (Wnt-Ca2+-signalvei).
Beta-katnin er et protein med flere funksjoner. Det kan virke som transkripsjonsfaktor, samt deltar i fornyelse av stamceller og i regenerering av indre organer. Genet armadillo (arm) og arrow (arr) koder for et beta-katenin protein. Aramillo er homolog med β-katekin1 (CTNNB1) som deltar i gentranskripsjon, men også i styring av celleadhesjon mellom celler.
I kanonisk Wnt-signalvei skjer regulering via gentranskripsjon, negativt regulert av genet SPATS1 (spermatogeneseassosiert serinrik 1). Gir økning av beta-katenin i cytoplasma og signal til cellekjernen og virker som transkripsjonsfaktor . Uten Wnt skjer det in ingen akkumulering av beta-katenin i proteinkompleks Axin1, adenomatose polyposis coli (APC), protein f0sfatase 2A (PP2A), glykogen syntase kinase 3 (GSK3) og kasein kinase 1α (CK1α) som kan fosforylere β-katenin i cytoplasma. Axin1 er en negativ Wnt-regulator. Bryter ned beta-katenin via ubiquitinering og proteasomer. Genet APC koder for proteinet adenomatøs polyposis koli som regulerer konsentrasjonen av beta-katenin i interaksjon med E-kadherin som deltar i adhesjon i cller. APC virker som et tumorsupressorgen.
Hos vertebratene vil signalgradienter i morfogenene sonisk hedgehog (Shh) og Wnt være med å bestemme hva som blir ryggside og bukside, dorsiventrale akse, og i sentralnervesystemet når nevralrøret dannes. Høy konsentrasjon av Wnt gir ryggside og høy konsentrasjon Shh gir bukside. Wnt-proteiner deltar også i styre aksoner i ryggmargen hva som skal foran og hva bak. Noen Wnt deltar i differensiering og pluripotentene stamceller til endoderm og mesoderm. Noen omformer stamceller til blodceller, deltar kimcelledannelse og kjønnsbestemmelse, utvikling av lunger, fordøyelsessystem og hjerteblodkarsystem.
Mutasjoner i gener som koder for proteiner i Wnt- kan gi sykdom hos mennesker. TCFL2 er en transkripsjonsfaktori TCF-familien (T-celle faktor) som deltar i Wnt-signalveien. Varianter av TCFL2 (enkeltbasepolymorfier, snipper, SNP) kan bl.a. medvirke i utvikling av diabetes 2. Nederlandske molekylærbiologen Hans Clevers (f.1957) og medarbeidere har studert Wnt-signalveien i tilknytning til stamceller og kreft, og identifiserte proteinet TCF11 i TCS-familien.